Giải bóng đá Cúp Quốc Gia 2021 có sự tham dự của 27 CLB (14 đại diện từ V.League 2021 và 13 đại diện từ Giải hạng Nhất 2021). Theo đó, 5 đội bóng gồm Quảng Ninh, TP. Hồ Chí Minh, Viettel, Hà Nội, Nam Định được xếp vào diện hạt giống và vào thẳng vòng 1/8.
Trận khai mạc Cúp Quốc gia 2021 là màn đối đầu giữa Bình Định và Long An (SVĐ Quy Nhơn). Đội thắng trong cặp đấu này sẽ chạm trán Than Quảng Ninh ở vòng đấu tiếp theo. Không phải tham gia vòng loại, những nhà ĐKVĐ Hà Nội sẽ chờ đội chiến thắng ở cặp đấu giữa SLNA và Phố Hiến ở vòng tiếp theo. Trong trường hợp vượt qua Phố Hiến lẫn Hà Nội, SLNA sẽ chạm trán Nam Định tại Tứ kết trong nhánh đấu của mình.
Ở nhánh đấu có Viettel, đây có thể xem là một nhánh khó khi có sự hiện diện của những đại diện V.League và các đội ưu tú của giải hạng Nhất. CLB HAGL sẽ có cơ hội vượt qua vòng loại khi gặp An Giang. Tuy nhiên, dù có vượt qua vòng loại thì ở vòng 1/8, đối thủ của họ sẽ là đội thắng trong cặp Bà Rịa - Vũng Tàu và Đà Nẵng. CLB Viettel - đương kim vô địch V.League sẽ gặp đội thắng trong cặp đấu giữa Hải Phòng và Bình Phước.
Ở phía đối diện, nhánh đấu của Than Quảng Ninh được xem là khá dễ dàng khi xuất hiện các đội bóng tầm trung như Phù Đổng, Huế, Cần Thơ. Nhánh còn lại, Lee Nguyễn và các đồng đội tại CLB TP. HCM sẽ gặp đội thắng trong cặp Hồng Lĩnh Hà Tĩnh và CAND. Cơ hội để đội bóng chủ sân Thống Nhất vào Tứ kết là khả quan. Trong khi đó, các trận còn lại của vòng loại còn có CLB Sài Gòn gặp Quảng Nam, Đắk Lắk đối đầu với Thanh Hóa.
Trong quá khứ, SLNA đã từng 3 lần vô địch Cúp QG vào các năm 2002; 2010; 2017. Tuy nhiên, năm 2018, đội bóng xứ Nghệ dưới sự dẫn dắt của HLV Nguyễn Đức Thắng phải dừng bước tại bán kết sau khi dẫn 3-2 ở lượt đi và thua 0-4 ở trận lượt về trước CLB Thanh Hóa. Năm 2019, SLNA cũng không thể lọt vào Tứ kết sau khi thua Quảng Nam trên chấm luân lưu một cách đầy tiếc nuối.
Thành tích tại Cúp QG của thầy trò HLV Ngô Quang Trường năm 2020 thậm chí còn khó chấp nhận hơn. Cũng trên chấm luân lưu sau tỷ số hòa 1-1, Phan Văn Đức và các đồng đội bị loại bởi một đại diện đến từ hạng Nhất là CLB Bà Rịa – Vũng Tàu.
So với chất lượng đội hình trước đây, đội bóng xứ Nghệ cũng đã có những giảm sút đáng kể về sức mạnh, đặc biệt là chất lượng của hàng tiền vệ. Bằng chứng là thầy trò HLV Ngô Quang Trường đã không thể thắng trong 3 trận vừa qua tại V.League 2021. Trong đó có 2 trận thua trước HAGL và CLB Sài Gòn. Thành tích nghèo nàn này rất có thể sẽ ảnh hưởng đến tham vọng của đội bóng tại sân chơi như Cúp QG.
Theo nhận định ban đầu, SLNA sẽ không gặp nhiều khó khăn để vượt qua CLB Phố Hiến. Tuy nhiên, CLB Hà Nội rất khó bị đánh bại khi họ đã ổn đinh lại lực lượng. Với nhiều cầu thủ trẻ trong đội hình, chắc chắn đây sẽ là cơ hội để BHL SLNA sử dụng những cầu thủ dự bị. Từ đó, giúp họ có thêm kinh nghiệm tích lũy cho đấu trường V.League. Nhiệm vụ quan trọng nhất với SLNA lúc này chính là tìm kiếm những chiến thắng đầu tiên tại Giải VĐQG và nuôi hy vọng vào nhóm 6 đội mạnh nhất.
Giải bóng đá Cúp Quốc gia 2021 dự kiến khởi tranh từ ngày 9/4 đến ngày 30/9. Theo điều lệ, đội vô địch Cúp Quốc Gia 2021 sẽ nhận giải thưởng 1 tỷ đồng, CLB Giải Nhì nhận giải thưởng 500 triệu đồng, CLB Giải Ba nhận giải thưởng 200 triệu đồng. Hiện tại, SLNA và B. Bình Dương vẫn là những đội bóng vô địch nhiều nhất với 3 lần.